Vitamina E e seus efeitos antioxidantes

A vitamina E, também conhecida como “vitamina da fertilidade”, ou tocoferol (pois, como será visto mais para frente é o composto presente em maiores quantidades dentro da família da vitamina E) é muitas vezes relacionada com a função de anti-esterilidade, sendo responsável por garantir o bom funcionamento de órgãos genitais masculinos e femininos e relacionada à fertilidade. Além disso, também é conhecida por sua relação com o melhor aproveitamento dos alimentos, sendo importante na dieta de todos os animais. Porém, tal qual fizemos com a vitamina C, vamos dar mais enfoque à função antioxidante dessa vitamina.
Como antioxidante a Vitamina E age na membrana celular, prevenindo danos à mesma quando inibe a peroxidação lipídica. Além disso, favorece o metabolismo celular além de sua falta afetar os processos de recuperação. Um mecanismo importante relacionado a essa vitamina é o fato de que ela evita a peroxidação de ácidos graxos poliinsaturados que ocorrem em membranas por todo o corpo, ajudando também na regeneração dos tecidos. A ação da vitamina E também consiste em uma ajuda na circulação e há estudos que mostram sua relação com o aumento dos glóbulos vermelhos. Sua ação também se estende para a prevenção de anemia hemolítica em bebês prematuros.
A “vitamina da fertilidade” pode ser encontrada em verduras, espinafre, óleos vegetais, ovos, castanhas, margarinas, banana, nozes, dentre outros.
A vitamina E é composta por oito compostos lipossolúveis, dentre os quais se incluem α- β- γ- δ-tocoferóis e α- β- γ- δ-tocotrienóis e todos esses têm a função de funcionar como antioxidantes das membranas para prevenir a propagação da peroxidação de lipídios. No caso dos animais o componente mais ativo da família da vitamina E é o α-tocoferol, o qual está presente em maiores concentrações na membrana celular e no plasma, sendo parte das lipoproteínas.
A reação do α-tocoferol com peroxil de ácidos graxos poliinsaturados forma radical α-tocoferil e LOOH. No caso da sua reação com outros radicais, pode-se ver no exemplo abaixo.

Os radicais α-tocoferil podem ser posteriormente reciclados, sem uso de enzimas, formando α-tocoferol, por outros antioxidantes, como coenima Q, ascorbato e carotenóides, tal como visto abaixo para coenzima Q e ascorbato.
Um ponto que é válido ressaltar nessa abordagem é que a concentração da vitamina E nas membranas celulares é muito baixa em membranas biológicas, o que, em parte, parece ser explicado por essa contínua reciclagem de α-tocoferol e outros tocoferóis.
Outro fato interessante é que indiretamente o α-tocoferol inibe danos ao DNA e a proteínas, pois, dentre outras maneiras, age sobre os produtos da peroxidação lipídica, que podem danificar resíduos de proteína e bases de DNA
Como citado anteriormente, o conteúdo de vitamina E nos humanos vem sendo associado aos níveis de incidência de problemas cardiovasculares (e de vários tipos de câncer também), mostrando efeitos positivos, porém, apesar de não ter sido tratado anteriormente, alguns estudos mostram que a vitamina E não trás efeitos significativos, pois possivelmente apenas indivíduo com níveis de vitamina E bastante baixos é que apresentam significativos efeitos a esse tipo de “tratamento”. Então porque muitas vezes se trata a vitamina E como tratamento certo para esse tipo de problemas? O fato é que muitas vezes a vitamina E não é administrada sozinha, pois é muito difícil de se isolar o efeito da mesma de vários outros efeitos de outros antioxidantes e de fatores que possam gerar realmente esse tipo de confusão.
O trolox, um análogo da vitamina E sintético e SOLÚVEL, também é um poderoso antioxidante que age efetivamente contra a a peroxidacao de lipídios. O valor do potencial padrão de redução do radical trolox/trolox e do α-tocoferil/ α-tocoferol é praticamente o mesmo.
Dessa forma, tal qual a vitamina C, muitas das atividades e ações atribuídas à vitamina E até hoje não foram totalmente confirmadas e aceitas por vários bioquímicos, mesmo que muitos efeitos antioxidantes dessa vitamina já tenham sido comprovados.

Bibliografia:

Capítulo 12-"Oxygen in Biology and Biochemestry: Role of Free Radicals"- do livro Functional Metabolism - Marcelo Hermes-Lima

http://vitaminas.netsaber.com.br/index.php?c=62

Radicais Livres e Asma

O tecido pulmonar possui um sistema protetor contra agentes oxidantes bem desenvolvido, já que esse conjunto de células encontra-se em contato constante com o próprio oxigênio e com outros oxidantes. Apesar de ter caprichado na natureza dessa proteção, o organismo pode entrar em estresse oxidativo quando há um desequilíbrio entre as concentrações de agentes oxidantes e de anti-oxidantes.

Uma conhecida manifestação do estresse oxidativo das células pulmonares e a asma.

Tambem colaboram para a manifestação dos sintomas da asma inflamações causadas por infecções virais e poluentes. Sendo assim, as células responsáveis por responder aos estímulos inflamatórios enviados ao epitélio pulmonar (eosinófilos, macrófagos, neutrófilos, monócitos e células residentes do proprio tecido pulmonar) consistem em poderosos produtores de oxidantes quando são ativadas.

A produção de ácidos hipo-haletos é de extrema importância para que o organismo hospedeiro possa se defender contra agentes infecciosos. Os macrófagos e monócitos , por meio da atividade de sua enzima lisossomal mieloperoxidase (MPO), e os eosinófilos, pela ação da eosinófilo peroxidase (EPO), catalisam a oxidação de haletos utilizando H2O2 e formam ácidos hipo-haletos. O problema dessas reações tão necessárias à defesa da célula é que elas formam também o radical hidroxil (OH*), que (como ja foi dito em outras postagens) é um dos radicais livres mais reativos e danosos ao organismo.

Além de tudo isso, as espécies reativas de oxigênio formadas pela atividade das mieloperoxidases e pelas eosinofilo peroxidases podem reagir com nitrito e H2O2 e formar espécies reativas de nitrogênio, agravando ainda mais o dano às células pulmonares.

Em certos modelos experimentais constatou-se a possibilidade produzir os sintomas da asma ao se utilizar agentes oxidantes. Dentre os efeitos pode-se observar broncoconstriccao. Observou-se também que agentes redutores produziam um efeito contrário: relaxamento das celulas musculares lisas das vias aéreas. Verificou-se que a exposição, in vitro, de células pulmonares estruturais e inflamatórias a oxidantes causa a liberação de citocinas e seus receptores, fatores de crescimento, metabólitos do ácido aracdônico envolvidos no processo inflamatório da asma. No interior do núcleo, os agentes oxidantes atuam modificando a expressão gênica, induzindo a producao de um fator nuclear e um ativador de proteina que promovem o aumento da expressação de fatores pró-inflamatórios.

Evidências da contribuição de oxidantes para a ocorrência de asma

Em comparações feitas entre indivíduos asmáticos e normais: verificou-se que os níveis de EPO e/ou MPO encontram-se aumentados na lavagem do fluido broncoalveolar dos doentes. Além disso, muitos marcadores do estresse oxidativo (como malondialdeido e acidos tiobarbitúricos) foram encontrados em concentrações aumentadas em urina, plasma, fluido broncoalveolar e tecido pulmonar de indivíduos asmáticos.

Atualmente, também existem técnicas que permitem a dosagem de H2O2 e NO presentes no ar exalado pelos indivíduos.

Defesas antioxidantes em asma

Estudos indicam que a asma pode se manifestar em indivíduos que apresentam suas defesas anti-oxidantes debilitadas ou com baixo funcionamento. Constatou-se, por exemplo, que, em condições estáveis, a atividade da CuZn-SOD é mais baixa em asmáticos do que em indivíduos saudáveis. A atividade do complexo inibidor de peroxinitrito também é mais baixa nos indivíduos doentes.

Os níveis de NO livres são geralmente mais baixos no sistema respiratório porque o NO produzido endógenamente pela NO sintase e complexado com agentes redutores como tióis, incluindo glutationa, para formar uma reserva maior de NO disponível para a bioatividade na forma de S- nitrotiois, que são relativamente resistentes a oxidantes.

Verificou-se que os níveis do broncodilatador endógeno S-nitrosoglutationa (GSNO) encontram-se reduzidos em criancas que morreram de asma, o que permitiu a elaboração de uma hipótese que correlaciona o catabolismo de GSNO ao efeito inibidor do relaxamento muscular das vias aéreas característico de asmáticos.

Estudos tentaram comprovar a relação inversa da ingestão da vitamina C com a ocorrência de asma, contudo ainda não há evidências suficientes para a recomendação de ingestão dessa vitamina para indivíduos qua apresentam propensão a apresentar asma. Por outro lado, pesquisas com a vitamina E relatam a inibição da resposta a estímulos alergênicos em animais e a relação inversa com incidência de asma. Espera-se que os resultados das diversas pesquisas acerca do tema possam colaborar para diminuir os efeitos negativos da asma.

Referência bibliográfica: Comhair SA, Bhathena PR, Farver C, Thunnissen FB,
Erzurum SC. Extracellular glutationa peroxidase
induction in asthmatic lungs: evidence for redox
regulation of expression in human airway epithelial
cells. FASEB J. 2001;15:70-8.

O papel do ferro no organismo é de suma importância vista a sua atuação na formação dos glóbulos vermelhos e, por conseqüência, na oxigenação corporal. Entretanto o acúmulo desse metal em nosso organismo é muito prejudicial, uma vez que ele é capaz de regenerar radicais livres derivados do oxigênio, como por exemplo, o hidroxil OH-. O acúmulo do metal dá-se principalmente no coração, sistema hepático e endócrino, ou seja, áreas vitais para o perfeito funcionamento do corpo humano.
Comumente, o estado de oxidação do ferro na molécula de hemoglobina é o Fe+2, porém aproximadamente 2% do ferro presente em nosso sangue está no estado de oxidação Fe+3 gerando a met-hemoglobina. A hemoglobina oxidada (Fe+3) é incapaz de transportar o oxigênio de maneira eficiente, e dessa forma, um aumento percentual de sua participação no sangue ocasiona diversas conseqüências indesejáveis para o organismo.

Uma das causas do aumento de ferro circulante é a condição da Beta-Talassemia, anomalia genética em que não ocorre a correta formação de globinas e conseqüentemente o ferro que seria utilizado na conformação estrutural da hemoglobina fica livre na corrente sanguínea.
Novas pesquisas e experimentos tentam diminuir a concentração excessiva de ferro circulante no corpo por meio do uso de agente quelantes – espécies químicas que fazem ligações não covalentes com os íons, aprisionando-os dentro de suas estruturas tridimensionais. Dentre esses agentes, os que ganharam destaque foram a desferoxamina e a deferiprona, capazes de ligar-se especificamente ao Fe+3, terem alta permeabilidade, terem baixo custo de fabricação e terem uma toxidade baixa. No intuito de medir a eficiência desses quelantes foi provocado um stress-oxidativo utilizando o terc-butil-hidroperoxido (TBHP em inglês). Durante esse experimento, utilizando eritrócitos Beta-talassêmicos e eritrócitos comuns, observou-se que quando era provocado o stress, os Betas sofriam maior degeneração tissular do que os normais e que a presença dos quelantes (desferoxamina e a deferiprona) minimizavam o efeito da oxidação assim como a formação da met-hemoglobina.
Determinou-se, portanto, que o ferro é um dos atores principais nas reações geradas por radicais livres e que inativação das espécies “extra” dos íons Fe+3 ajuda na diminuição dos efeitos deletério causados por esses derivados do oxigênio.

bibliografia: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842009000600013&lang=pt

Reperfusão pós-isquêmica

Reperfusão é o nome dado ao fenômeno do retorno sanguíneo a um órgão ou tecido após um período de isquemia, isto é, um período em que falta oxigenação e entrega de nutrientes devido a uma interrupção do fluxo de sangue.
A isquemia foi tratada, durante muito tempo, como uma doença, embora atualmente ela seja vista mais como um fator causador de distúrbios metabólicos e fisiológicos do que a doença propriamente dita. Essa interrupção da entrega sanguínea pode ser ocasionada por um trombo, uma estenose – derivada ou não de aterosclerose- ou por um trauma.
No processo de reperfusão pós-isquêmica, a restauração da entrega de oxigênio pode causar efeitos deletérios no tecido, em especial no endotélio, devido à ação de radicais livres. Esse fenômeno é denominado paradoxo do oxigênio, uma vez que o tecido está sofrendo uma degeneração (necrose) pela falta de oxigenação, e, quando esse quadro é alterado por uma perfusão oxigenada também ocorrem disfunções muitas vezes patológicas. A reoxigenação tissular (dos tecidos) causa lesões na membrana basal (por oxidação dos ácidos graxos da membrana), desorganização mitocondrial e lesões no sarcolema.
Os radicais livres atuam, principalmente na peroxidação dos ácidos graxos das membranas celulares, na inativação de enzimas dependentes de ligações sulfídricas, na inibição da síntese de ATP por meio de alterações do DNA e na formação de vários resíduos derivados do oxigênio que têm potencial redutor altíssimo.

Um dos efeitos mais comuns da reperfusão é a vasoconstricção após hipoxia – falta de oxigênio. Esse fenômeno ocorre preferencialmente no tecido endotelial, uma vez que ele é mais vulnerável à lesões por falta de suprimento oxigenado. O aumento do tono vascular e vasoespasmos são indicadores freqüentes de que houve uma isquemia. Isso ocorre pela liberação de hormônios e pela ação de dos radicais livres que induzem o tecido a agregar plaquetas na região lesada na tentativa de reparar os danos causados pelos agentes oxidantes.
Além disso, observa-se que a disfunção do tecido endotelial durante um quadro de hipoxia cardíaca é temporalmente proporcional ao dano das células miocárdicas. Esse fato pode explicar o aumento dos casos de infarto do miocárdio conforme o aumento do tempo de clampeamento da aorta durante cirurgias do coração.

bibliografia: http://publicacoes.cardiol.br/abc/1996/6604/66040013.pdf

Radicais Livres e Doença de Alzheimer

A investigação dos efeitos dos radicais livres sobre a doença de Alzheimer é de grande relevância, visto que a incidência dessa doença (a qual geralmente acomete idosos) tenderá a aumentar em nossa sociedade.

A doença de Alzheimer consiste em uma doença neurodegenerativa em que ocorre perda progressiva das capacidades neurológicas (motora e cognitiva) e da memória do indivíduo.

A explicação mais comum para a causa da Doença de Alzheimer é a precipitação de peptídeos Beta amilóides (um componente solúvel do líquido cefalorraquidiano e do plasma sanguíneo derivado do processamento do precursor de proteína amilóide), levando à formação de fibrilas neurotóxicas e a formação das placas senis. A ação desses peptídeos foi associada também à formação direta de radicais livres, os quais atuariam na oxidação de proteínas e peroxidação dos lipídios formadores (ambos: proteínas e lipídios) das membranas plasmáticas das células nervosas. A ocorrência de elevados níveis de ferro também está associada á doença, pois promove a propagação do processo de peroxidação levando à liberação de lipídios hidroperoxidados e ao aumento dos aldeídos circulantes.

Desajustes no equilíbrio iônico e um aumento nos níveis intracelulares de Cálcio seriam algumas das conseqüências causadas pela danificação da membrana plasmática das células nervosas. Isso pode acarretar uma ativação incontrolada de proteases dependentes de Cálcio e da enzima óxido nítrico sintetase, levando à formação de OONO-, o qual acabaria propagando o efeito degradativo dos radicais livres para outras células.

Além disso, a ação do peptídeo Beta amilóide seria responsável por formar uma resposta inflamatória aguda, a qual comprometeria a cadeia respiratória de elétrons de fagócitos e permitiria a formação de OONO-, desencadeando então uma reação em cascata que levaria à destruição progressiva das células neuronais.

Bibliografia: Functional Methabolism, Marcelo Hermes Lima.

Vitamina C: Um comprovado antioxidante?

OÁcido Ascórbico ou vitamina C é bastante conhecido na mídia pelo seu papel antioxidante. Esse composto se trata de uma vitamina hidrossolúvel e é produzido do metabolismo da glicose por plantas e muitos dos animais, porém alguns, como os primatas, não o produz. As principais fontes de vitamina C são frutas como abacaxi, kiwi, acerola, limão, laranja e outros alimentos como alface, agrião, pimentão, rúcula, alho e cebola, dentre muitos outros conhecidos.
A reação de produção do ascorbato provém de gulono-γ-lactona reagindo com oxigênio, que dá origem a ascorbato e peróxido de hidrogênio, sendo que gulono-γ-lactona vem da glicose. O ascorbato é essencial para várias reações metabólicas, como a hidroxilação de prolina e lisina para a formação de pró-colágeno, biossintese de noradrenalina e absorção de ferro no intestino ( através da redução do íon ferro).
A avitaminose relacionada à vitamina C gera escorbuto, ou “mal de Marinheiro”, associado à anemia, osteoporose e hemorragia e depressão.
Apesar de todas as correlações que esse composto tem com vários distúrbios presentes no corpo humano, o que iremos dar enfoque aqui é no seu papel antioxidante.
A vitamina C é capaz de reciclar vitamina E (o que foi demonstrado in vitro) e limpar da célula vários compostos maléficos, dentre os quais pode-se incluir ozônio, e algumas espécies reativas de oxigênio (EROS). Além disso, tem-se evidências que o ascorbato pode inibir a peroxidação de lipídios e danos ocasionados por radicais de oxigênio a proteínas e DNA. Por outro lado deve-se notar que o ascorbato não apenas tem funções antioxidantes, uma vez que recicla o ferro, proporcionando um reagente da Reação de Fenton, por exemplo.
A oxidação do ascorbato forma o radical ascorbil, o qual é convertido em dihidroascorbato (DHA) por outra reação de oxidação. A degradação não-enzimática de DHA forma oxalato e outros produtos e o importante de notar é que o radical ascorbil tem reatividade menor sobre as biomoléculas, o que faz da vitamina C um antioxidante. Para reciclar o ascorbato as plantas e os animais fazem uso de rações enzimáticas:

Pela sua ação pró-oxidante e antioxidante o real benefício associado à vitamina C ainda não é certo. Alguns estudos feitos com camundongos mostram que a presença de ascorbato não diminui os níveis de peroxidação de lipídios, que seria alta nesses camundongos que não sintetizam vitamina C (pois estão mutados) e muitos estudos feitos não mostram clara diferença entre ter ou não consumo de vitamina C.
Então, por qual motivo, mesmo a eficácia de altas doses de vitamina C como antioxidante estando incerta ainda, a população insiste na idéia de que altas doses de ascorbato são benéficas?
Isso se deve à idéia disseminada por Linus Paulling, em 1970, que tomar 1.000 mg de vitamina C diariamente reduziria a incidência de resfriados em 45% para a maioria das pessoas, mas que algumas precisariam quantidades muito maiores em seu livro Vitamin C and the Common Cold. Em outro livro, Vitamin C and Cancer (1979), Linus Paulling alega que altas doses de vitamina C podem ser eficazes contra o câncer. Já em outro livro, How to Feel Better and Live Longer (1986), declarou que megadoses de vitaminas "podem melhorar sua saúde geral...aumentar sua satisfação com a vida e pode ajudar no controle de doenças cardíacas, câncer e outras doenças e retardar o processo de envelhecimento.". Porém, essas declarações não foram feitas com base em estudos que evidenciem de fato tal eficácia, uma vez que para se demonstrar a eficácia de um “medicamento”, estudos com muitos indivíduos com base nos fundamentos da pesquisa científica devem ser feitos. E tais estudos não foram feitos por Linus Paulling. Pelo menos 16 estudos bem-conduzidos mostraram que a suplementação com vitamina C não previne resfriados e na melhor das hipóteses pode reduzir levemente os sintomas de um resfriado. Além disso, a relação do tratamento da vitamina C para o câncer feita em 1976 por Pauling e pelo Dr. Ewan Cameron, um médico escocês, dizendo ser esse eficaz, na verdade teve falho embasamento científico, uma vez que a pesquisa feita pelos dois foi mal conduzida.
Dessa forma, têm-se algumas evidências do efeito positivo antioxidante da vitamina C, mas têm-se também evidências de efeitos negativos da mesma, além de evidências que não comprovam nem benefício nem malefício. O fato é que diante dessa dúvida, os efeitos da vitamina C continuam incertos, mesmo se conhecendo reações do sistema antioxidante que envolvam ascorbato, pois também se conhece reações pró-oxidantes que o envolve.

Bibliografia:

Oxygen in Biology and Biochemestry: Role of Free Radicals- capítulo 12 de Function metabolism: Regulation and Adaption, edited by Kenneth B. Storey.

http://www.relatorioalfa.com.br/modules.php?name=News&file=article&sid=254

Classificação dos Antioxidantes

Para podermos detalhar as enzimas e compostos não enzimáticos diretamente ligados com o sistema antioxidante é importante que tenhamos uma base mais sólida a respeito dos tipos de antioxidantes presentes. Para isso, iremos hoje discutir um pouco mais sobre os anioxidantes.
O mecanismo de defesa antioxidante é responsável pela manutenção da vida, uma vez que devido ao tanto de radicais livres produzidos pelo organismo humano, a vida seria incompatível. Os antioxidantes são espécies responsáveis pela defesa do corpo contra espécies reativas de oxigênio e outros radicais livres. Dessa forma, o mecanismo de ação dos antioxidantes se dá de diversas formas e para caracterizá-las devemos levar em conta a divisão didática que pode ser feita no sistema de defesa antioxidante. Ele pode ser divido em:
Defesa antioxidante primária (enzimática e não enzimática), as quais vão envolver reações diretas com as espécies reativas de oxigênio.
Defesa antioxidante auxiliar ( a qual dá suporte à defesa primária).
Proteínas/ Enzimas que complexam metais; e compostos de baixo peso molecular que previnem ou minimizam a participação de cobre e ferro (e outros metais pesados) na formação de radicais livres.
Sistema enzimático de reparo aos danos causados por espécies reativas de oxigênio, por exemplo, em biomoléculas.
É válido notar que vários metais e outros elementos ametais podem também ser tidos como antioxidantes, uma vez que fazem parte, como cofatores, de diversas proteínas e enzimas que participam ativamente do mecanismo de defesa antioxidante.Na primeira subdivisão, podemos tratar de antioxidantes primários não enzimáticos e enzimáticos. No primeiro caso, se trata de uma substancia capaz de seqüestrar os radicais livres ( sendo, no inglês, denominados “scavengers”- seqüestradores) e, dessa forma, impede que os radicais livres reajam com biomoléculas do organismo. A capacidade de seqüestrar espécies radicalares está diretamente ligada ao potencial de oxidação do composto, ou seja, seu potencial redutor, através da doação de um hidrogênio ou um elétron para o radical. Esse mecanismo de competição que os antioxidantes não enzimáticos primários promovem com as moléculas do organismo faz que eles se transformem em moléculas radicalares de menor reatividade, sendo, então, menos danosas depois de reagirem com as espécies reativas de oxigênio. A origem de antioxidantes dessa natureza pode ser da dieta, como é o caso da vitamina E, vitamina C, carotenóides e polifenóis (diversas classes);

(Exemplos de polifenois, carotenóides, vitamina e e vitamina c)

Ou do próprio corpo, sendo, neste caso, encontrados naturalmente no próprio organismo, como é o caso do GSH, ácido úrico, melanina, melatonina e coenzima Q.

No segundo caso, de antioxidantes enzimáticos primários, pode-se incluir enzimas como a catalase, superóxido dismutase (SOD), Glutationa-S-transferase e Glutationa peroxidase selênio-dependente.

O sistema antioxidante auxiliar atua principalmente reciclando os substratos usados pelo sistema de defesa primário. Como exemplo de antioxidantes auxiliares tem-se a Glutationa Redutase (GR), o ascorbato e as enzimas que o recicla, dentre outros.
Proteínas/ Enzimas que complexam metais têm como exemplo a ferritina, a transferrina, metalotioneina e ceruloplasmina.

Já no caso do reparo de danos causados em biomoléculas, tem-se como exemplo endonucleases não específicas, que removem trechos de DNA, os quais contém uma base oxidada e DNA glicosilases, que removem uma base específica.

Nas próximas postagens, iremos detalhar um pouco mais alguns compostos citados acima.

Bibliografia:

Oxigen in Biology and Biochemestry: Role of free Radicals- Marcelo Hermes Lima, Capítulo 12 de Functional Metabolism, Regulation and adaptation. Edited by Kenneth B. Storey