Aterosclerose e sua relação com radicais livres

Revisão de Conceitos:

O colesterol presente na circulação sanguínea tem duas origens: endógena, cuja producção é feita principalmente no fígado e no intestino delgado, e a exógena, nesse caso o colesterol é obtido da alimentação. Para que esse espécime químico apolar possa circular pelos vasos sanguíneos, deve se associar a agregados moleculares hidrossolúveis: as lipoproteinas plasmáticas. Estas são organizadas em: um núcleo central de lipídios apolares (ésteres de colesterol e triacilglicerois) rodeado por uma camada unilaminar de lipídios anfifílicos (colesterol e fosfolipídios) em que se encontram associadas moléculas de proteínas, comumente chamadas de apolipoproteínas. Estas são classificadas em A, B, C, etc e compõe locais de reconhecimento que direcinonam a ligação das lipoproteínas a determinados sítios da membrana plasmática de celulas de tecidos específicos.

A classificação das lipoproteínas leva em conta sua densidade, sendo esta menor à medida que o número de lipídios transportados aumenta.

Principais lipoproteínas:

1) HDL- High Density Lipoprotein- tem a função de remover o colesterol dos tecidos extra-hepáticos em direção ao fígado.

2) LDL- Low Density Lipoprotein- fornecem colesterol aos tecidos extra-hepáticos.

A incidência de Aterosclerose está diretamente relacionada ao teor sanguíneo de LDL- colesterol, visto que este é o responsável por transportar e por manter o colesterol próximo às vias circulatorias (artérias) dos tecidos extra- hepáticos. Ao contrario deste complexo, os HDL- colesterol, são vistos como benéficos já que retiram grande parte do colesterol que se encontrava em excesso na circulação sanguínea enviando-o para o fígado e assim diminuindo a probabilidade de que o LDL seja oxidado.

ATEROSCLEROSE

A aterosclerose é uma das doenças mais comuns de nossa sociedade, tendo portanto uma importância crescente em temas de pesquisas médicas. Suas causas são alvo de grande interesse e, pelo conhecimento que se tem até os dias de hoje, estão intimamente relacionadas ao estilo de vida de cada indivíduo e também a sua alimentação.
A doença corresponde ao enrijecimento progressivo da parede de artérias musculares de grande e médio calibre e de artérias elásticas de grande calibre. A lesão básica, o ateroma, consiste em uma placa focal elevada, localizada dentro da túnica íntima da parede arterial, composta por um núcleo de lipídios e uma capa de revestimento fibroso.
Histologicamente, as placas ateromatosas se caracterizam por: 1) proliferação de células musculares lisas, 2) acúmulo de fibras e matriz de tecido conjuntivo e 3) depósito lipídico.

Corte transversal de vaso sanguíneo acometido por aterosclerose. Verifica-se que a luz do vaso foi drasticamente diminuida pela placa ateromatosa.

A oxidação de LDL é uma hipótese para a causa de aterosclerose:

Pesquisas indicam que as partículas de LDL permanecem ligadas a proteoglicanos da parede arterial, facilitando dessa forma a oxidação do LDL. O acúmulo de LDL-ox causa a produção de citocinas pró-inflamatórias produzidas por células da parede arterial local e por leucócitos. Diversas citocinas e fatores de crescimento podem ativar fagócitos mononucleares que se acumulam no interior das placas ateromatosas nascentes para formar outras citocinas e fatores de crescimento que amplificam o processo. Fatores protéicos alternativos, cuja produção é estimulada pelas partículas de LDL-ox, aumentam a expressão de receptores na superfície de macrófagos, acarretando a endocitose dessas partículas e a transformação posterior de macrófagos preenchidos de lipídeos em células espumosas. Essas células acabam, portanto, evidenciando a formação de ateromas iniciais. Por outro lado, a formação primária de O2-e de NO* pelas células inflamatórias pode promover a geração de radicais hidroxilas e de ONOO-, o que induz a um stress oxidativo secundário dentro da fase de lesão inicial. As células espumosas podem morrer causando o acúmulo dos lipídios extracelulares nessas lesões, formando placas fibrosas (as lesões em desenvolvimento). Eventos posteriores incluem calcificações e fratura física da placa ateromatosa, levando à trombose.

Mas como as LDL-ox atuam estimulando sua endocitose pelos macrófagos?

A associação de aldeídos a resíduos de lisina das lipoproteínas tem sido identificada como causa primária da alteração em partículas de apolipoproteínas (lipoproteínas componentes das partículas de LDL) em lesões iniciais. Este processo é responsável por induzir o reconhecimento de LDL na superfície celular de macrófagos e consequentemente aumentar sua a taxa de endocitose de LDL nessas células.

O radical óxido nítrico também pode causar a oxidação de LDL.

A atividade da NADPH oxidase nas células vasculares promove a formação de superóxido. Este pode reagir com o radical óxido nítrico (NO *) gerado nas células endoteliais para formar OONO-, cuja degradação provê radicais hidroxil e radicais NO2*. A formação desses radicais pode causar a oxidação e a nitração de radicais tirosina em Apo B (uma lipoproteína do LDL). Com isso, verifica-se o acúmulo de nitrotirosina nas lesões iniciais.

Por outro lado, a formação de radical óxido nítrico (NO*) é inibida na aterogênese. Sendo este componente responsável por controlar o relaxamento adequado dos vasos sanguíneos e por manter a homeostase vascular, a diminuição do NO* acaba colaborando para o estabelecimento da aterosclerose.

De onde vêm os agentes oxidantes responsáveis pela lipoperoxidação do LDL?

Alguns dos agentes oxidantes são derivados de células como macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas. Outros oxidantes podem ser provenientes de fontes exógenas como cigarro e determinados alimentos.

Bibliografia: Patología Estructural y funcional, S. L. Robbins; Functional Methabolism: Regulation and Adaptation; Bioquímica Básica- Bayardo