Radicais Livres e Parkinson

A doença de Parkinson, ou Mal de Parkinson, foi primeiramente descrita em 1817 por James Parkinson, um médico inglês. É uma doença que afeta basicamente os movimentos do parkinsoniano, sendo de natureza neurológica e progressiva (dependendo do paciente). Dessa forma, causa tremores, lentidão dos movimentos, rigidez muscular, desequilíbrio e alterações na escrita e fala. Além disso, não há evidencias de que seja uma doença hereditária e, mesmo com os avanços científicos, continua incurável e sua causa desconhecida. A doença tende a acometer pessoas mais idosas, sendo que os primeiros sintomas começam a aparecer geralmente aos 50 anos de idade. Um dado importante é que um por cento dos idosos com mais de 65 anos têm a doença de Parkinson.

A doença é causada pela degeneração das células presentes na substancia negra do cérebro, células essas responsáveis pela produção de dopamina, cuja falta ou diminuição afeta os movimentos do paciente.

O fato é que foram identificados em diferentes estudos, na doença de Parkinson , marcadores de estresse oxidativo em células dopaminérgicas. Para melhor explicar a relação entre Radicais Livres, Espécies Reativas do Oxigênio, Mitocôndrias e Parkinson, voltaremos para explicar um pouco do funcionamento mitocondrial.

A mitocôndria, principal organela do metabolismo energético, apresenta para o cumprimento dessa função, em sua membrana mitocondrial interna, a cadeia de transporte de elétrons. Essa cadeia apresenta quatro componentes principais (quatro complexos numerados de I a IV) e na mesma membrana interna há uma ATP sintase, responsável pela produção de ATP a partir de Adp e Pi. Com essa cadeia de transporte de elétrons, o substrato inicial consegue reduzir (totalmente) o oxigênio, aceptor final dos elétrons, no complexo IV, além de formar uma força próton-motriz, que está diretamente relacionada à formação de energia na ATP sintase . O fato é que a redução do oxigênio pode se dar, de maneira “indevida”, em outros complexos que não sejam o complexo IV, gerando espécies reativas do oxigênio, por conta da redução parcial do mesmo. Dessa forma, as mitocôndrias são as principais fontes de radicais livres dentro da célula, particularmente de radicais superóxidos, gerados nos complexo I da cadeia de transporte de elétrons. A inibição do complexo I da cadeia de transporte de elétrons cursa com a diminuição da quantidade de ATP e prejuízo de todos os processos dentro da célula que dependem do mesmo. Nessas condições celulares dá-se a formação de estresse oxidativo, dada a produção de radicais livres. Em estresse oxidativo, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial se abre, promovendo a perda do potencial de membrana. Dessa forma acontece a ruptura da membrana mitocondrial externa e a liberação de proteínas pró-apoptóticas no citoplasma juntamente com proteases, o que gera a morte celular.

A relação da doença de Parkinson com o estresse oxidativo começou a dar-se a partir de experimentos de indução de Parkinson por toxinas ( principalmente MPTP – N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina – e rotenonas)que atuam como inibidoras do complexo I, ou seja, geram estresse oxidativo intracelular.

No caso do MPTP, um derivado sintético análogo à heroína, quando foi feito o uso dele geraram-se sintomas decorrentes da doença e dessa forma cogitou-se a possibilidade de o estresse oxidativo ser um dos fatores causadores do mal de Parkinson. O MPTP é metabolizado por um a enzima intracelular, monoamina-oxidase – MAOB, em MPTP+ e MPP+, sendo que esse último apresenta alta afinidade pelo transportador de dopamina na fenda sináptica e é recaptado pelos neurônios dopaminérgicos da substancia negra. Contudo, o MPP+ também é um inibidor do complexo I, sendo responsável por gerar radicais livres.

Outro fator a ser considerado é o DNA mitocondrial, que codifica na espécie humana apenas 13 proteínas, componentes da cadeia de transporte de elétrons e fosforilação oxidativa. Dessa forma, uma das hipóteses que são consideradas é que uma disfunção do complexo I derivada do DNA mitocondrial é responsável pelo estresse oxidativo na doença de Parkinson. Um fator que corrobora com essa hipótese é o fato de que várias mutações em genes mitocondriais foram já identificadas em pacientes com Parkinson.

Assim sendo, existem várias relações que estão sendo investigadas que ligam mal de Parkinson e radicais livres e um dos fatores que poderiam também ajudar essa relação é a idade em começam a aparecer os primeiros sintomas da doença: os radicais livres estão sendo associados diretamente com o envelhecimento e ao mesmo tempo estão estabelecendo uma conexão muito forte com uma doença típica do mesmo... Seria isso apenas uma coincidência?

Karla Amaral

Bibliografia:

http://www.parkinson.org.br/explorer/index.html

Beal MF. Mitochondria, oxidative damage, and inflamation in Parkinson`s

disease. Ann N Y Acad Sci. 2003;991:120-31.

Mitochondria and Parkinson’s Disease: genetic contributions to understanding the pathogenic process

Clécio de Oliveira Godeiro Júnior1, Patrícia Maria de Carvalho Aguiar2, André Carvalho Felício3, Henrique Ballalai Ferraz4